The Influence of a Polyethylene Glycol Linker on the bolism and Pharmacokinetics of a 89Zr-Radiolabeled Antibody
摘要
生物偶聯(lián)化學(xué)領(lǐng)域的大多數(shù)實驗工作都集中在使用新方法在貨物分子和感興趣的蛋白質(zhì)（如單克隆抗體（mAb））之間構(gòu)建共價鍵。化學(xué)鍵的形成對于產(chǎn)生新的診斷工具是很重要的，然而當(dāng)這些化合物進(jìn)入臨床前的體外和體內(nèi)研究，以及隨后的臨床轉(zhuǎn)化時，了解由化學(xué)或酶降解產(chǎn)生的潛在代謝物的命運對于獲得新化合物的藥代動力學(xué)性能的全圖是很重要的。在設(shè)計新的生物偶聯(lián)方法來標(biāo)記帶有正電子發(fā)射放射性核素89Zr的抗體的背景下，我們之前開發(fā)了一種光化學(xué)方法來制備89Zr- mab。對[89Zr]ZrDFO-PEG3-azepin-mAb構(gòu)建物的實驗研究表明，三聚乙二醇（PEG3）連接物的摻入改善了水相溶解度和放射化學(xué)轉(zhuǎn)化。然而，與缺乏PEG3鏈的放射性示蹤劑相比，使用PEG3連接劑也會對構(gòu)建物的全身停留時間產(chǎn)生影響，導(dǎo)致89Zr活性的排泄速度更快。在這項工作中，我們研究了8種可能的代謝物的代謝命運，這些代謝物是由[89Zr]ZrDFO-PEG3-azepin-mAb在容易被化學(xué)或酶切割的鍵上的邏輯斷開引起的。本文報道了結(jié)合89zr放射性標(biāo)記的合成，0 ~ 20 h多個時間點的小動物正電子發(fā)射斷層成像，以及全身排泄有效半衰期的測量。結(jié)論是，PEG3連接體的使用對增強(qiáng)[89Zr] zrdfo -PEG3-azepin- mab的代謝有一定的影響。在大多數(shù)情況下，降解可以產(chǎn)生代謝物，這些代謝物可以迅速從體內(nèi)清除，從而通過減少89Zr在肝、脾、腎和骨等背景器官中的非特異性積累和保留來增強(qiáng)圖像對比度。
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