PROTACLinker是PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術(shù)中的一個關(guān)鍵組成部分。PROTAC是一種雙功能小分子，它的一端結(jié)合目標蛋白（疾病相關(guān)蛋白），另一端結(jié)合E3泛素連接酶，通過Linker將這兩部分連接在一起。這種設(shè)計能夠引導(dǎo)E3泛素連接酶識別并標記目標蛋白，從而觸發(fā)細胞內(nèi)蛋白降解機制，導(dǎo)致目標蛋白的特異性降解。
一、PROTACLinker的作用：
橋接作用：Linker起到橋梁作用，將目標蛋白配體和E3泛素連接酶配體連接起來，促使兩者接近，形成復(fù)合體。
構(gòu)象調(diào)控：Linker的長度、柔性及化學(xué)性質(zhì)影響著復(fù)合體的構(gòu)象，進而影響PROTAC的活性和選擇性。
生物物理特性：Linker的設(shè)計還會影響PROTAC分子的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度。
二、PROTACLinker的設(shè)計考慮：
長度和柔性：Linker的長度和柔性需適中，過長或過短都可能影響目標蛋白與E3泛素連接酶之間的相互作用。
化學(xué)穩(wěn)定性：Linker需要具備良好的化學(xué)穩(wěn)定性，避免在細胞內(nèi)過早降解，影響PROTAC的活性。
生物相容性：Linker應(yīng)當(dāng)具有良好的生物相容性，減少對細胞的毒性和免疫原性。
三、常見的Linker類型：
PEG（聚乙二醇）基Linker：由于PEG具有良好的水溶性、生物相容性和化學(xué)穩(wěn)定性，是PROTACLinker中常用的一種類型。
含硫醚、酰胺、酯等基團的Linker：這些化學(xué)基團可以提供不同的化學(xué)性質(zhì)，滿足特定的生物學(xué)需求。
四、應(yīng)用：
PROTACLinker技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有巨大潛力，可以針對傳統(tǒng)藥物難以觸及的“不可成藥”蛋白靶標，為治療多種疾病（如癌癥、神經(jīng)退行性疾病等）提供新的策略。通過對Linker的精心設(shè)計和優(yōu)化，可以提高PROTAC的效能，降低副作用，增強藥物的選擇性和特異性。
PROTACLinker是PROTAC技術(shù)成功的關(guān)鍵之一，其設(shè)計和優(yōu)化對于開發(fā)有效的蛋白降解療法至關(guān)重要。隨著研究的深入，更多創(chuàng)新的Linker設(shè)計將被探索，推動PROTAC技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展。?
