脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為目前最成功的納米遞送載體之一，在遞送細(xì)胞毒性化療藥物、抗生素和核酸類(lèi)治療劑方面展現(xiàn)出卓越能力。LNP的核心組成——PEG化脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)選擇，對(duì)制劑的安全性、穩(wěn)定性和免疫原性具有決定性影響。
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你是否曾因LNP制劑中的PEG引發(fā)免疫反應(yīng)而困擾？預(yù)存抗PEG抗體，已成為mRNA藥物臨床應(yīng)用中不可忽視的挑戰(zhàn)。如今，含羥基末端的PEG脂質(zhì)（HO-PEG），正成為新一代LNP的“隱形斗篷”——顯著降低免疫識(shí)別，提升遞送效率。賽諾邦格，為您帶來(lái)具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的HO-PEG脂質(zhì)解決預(yù)存抗PEG抗體。”
賽諾邦格：國(guó)產(chǎn)HO-PEG脂質(zhì)的領(lǐng)先者
賽諾邦格一直致力于新技術(shù)、新產(chǎn)品的研究和開(kāi)發(fā)，近期更有多種新款脂質(zhì)結(jié)構(gòu)現(xiàn)貨供應(yīng)，尤其是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的DTA-5（專(zhuān)利號(hào)：ZL202280003648.7），一種含有羥基末端的PEG脂質(zhì)，HO-PEG-DTA-5已構(gòu)建了完整的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)格局，包括中國(guó)、美國(guó)、歐洲等全球主要市場(chǎng)，且該脂質(zhì)也即將完成中美輔料備案，其結(jié)構(gòu)如下：
HO-PEG脂質(zhì)：為何成為下一代LNP的優(yōu)選？
近年來(lái)，具有羥基末端（HO-PEG）的PEG脂質(zhì)因其在降低免疫原性、避免預(yù)存抗PEG抗體識(shí)別方面的顯著優(yōu)勢(shì)，逐漸成為新一代LNP開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。Moderna作為全球mRNA療法的領(lǐng)軍企業(yè)，在其多項(xiàng)臨床前及臨床制劑中廣泛應(yīng)用該類(lèi)脂質(zhì)，進(jìn)一步驗(yàn)證了其潛力。
不久前，Moderna在《Nature Communications》發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，題為" Characterizing the mechanism of action for mRNA therapeutics for the treatment of propionic acidemia, methylmalonic acidemia, and phenylketonuria "，文中系統(tǒng)闡述了三款用于治療代謝性疾病（包括丙酸血癥(PA)、甲基丙二酸血癥(MMA)和苯丙酮尿癥(PKU)）的mRNA療法： mRNA-3927（PA的研究性治療方法）、mRNA-3705（MMA的研究性治療方法）和mRNA-3210（PKU的研究性治療方法）的作用機(jī)制。這3種mRNA療法均采用LNP遞送系統(tǒng)，并在小鼠模型中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）響應(yīng)，包括目標(biāo)mRNA表達(dá)、蛋白質(zhì)活性上升和相關(guān)代謝物水平下降。
該研究的三款療法采用了統(tǒng)一的LNP配方：陽(yáng)離子脂質(zhì)為SM-86，PEG脂質(zhì)則為OL-56。
SM-86在此前SPIKEVAX®的非臨床評(píng)審報(bào)告中有提及，是一種與SM-102結(jié)構(gòu)相似的脂質(zhì)，且對(duì)大鼠的靜脈注射研究中，其藥代動(dòng)力學(xué)、組織分布和排泄的表現(xiàn)也與SM-102類(lèi)似，且為早年Moderna對(duì)脂質(zhì)遞送載體研究中提及的Lipid 5。
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OL-56在此前Moderna公開(kāi)的專(zhuān)利信息中作為一種聚乙二醇化脂肪酸衍生物（屬Formula (VI)結(jié)構(gòu)），其顯著特征為PEG末端為羥基（-OH），即一種HO-PEG脂質(zhì)。該類(lèi)PEG脂質(zhì)在多項(xiàng)專(zhuān)利文件中與不同可離子化脂質(zhì)（如Compound A、B、II、VI等）配合使用，展現(xiàn)出良好的兼容性和遞送效率。專(zhuān)利WO2022246020A1中公開(kāi)了mRNA-3705的配方，至此可以明確專(zhuān)利中公開(kāi)的Compound I就是文中的OL-56。
研究團(tuán)隊(duì)基于臨床前小鼠模型的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）數(shù)據(jù)，分別開(kāi)發(fā)了針對(duì)每種mRNA治療劑的臨床前PK/PD模型。然后，通過(guò)模型參數(shù)的異速縮放方法，這些模型被成功應(yīng)用于人體劑量預(yù)測(cè)。具體而言，對(duì)于丙酸血癥（PA）和甲基丙二酸血癥（MMA）的研究中，整合使用了小鼠、大鼠及猴子的數(shù)據(jù)，采用種間縮放方法預(yù)測(cè)了首次人體（FIH）劑量，而對(duì)于苯丙酮尿癥（PKU），則主要依據(jù)疾病相關(guān)模型——PAHenu2小鼠模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。
如下表1所示，基于PK/PD建模的結(jié)果，三種mRNA治療劑（mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210）的預(yù)估FIH劑量分別為：0.3 mg/kg、0.1 mg/kg和0.4 mg/kg。這些數(shù)值均顯著低于其相應(yīng)無(wú)觀察到不良反應(yīng)水平（NOAEL），即PA 3 mg/kg，MMA 5 mg/kg，PKU 3 mg/kg，安全邊際分別達(dá)到10、50和7.5，顯示出優(yōu)異的臨床安全性潛力。
表1 基于PK/PD建模的mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210的估計(jì)FIH劑量參數(shù)
近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院占昌友教授團(tuán)隊(duì)也在預(yù)印本刊物《bioRxiv》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于含OH末端的PEG脂質(zhì)的相關(guān)研究，文中系統(tǒng)探討了含羥基末端（OH-terminal）的PEG脂質(zhì)在規(guī)避人體預(yù)存抗PEG抗體識(shí)別方面的突破性潛力。該研究通過(guò)對(duì)多中心臨床大樣本血清進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，發(fā)現(xiàn)人群中廣泛存在的抗聚乙二醇（anti-PEG）抗體對(duì)PEG材料的識(shí)別具有明顯的末端選擇性，其中羥基PEG（HO-PEG）表現(xiàn)出卓越的“免疫逃逸”能力——能夠顯著避免與預(yù)存抗PEG抗體的結(jié)合。
該研究綜合運(yùn)用ELISA、等溫滴定量熱法（ITC）及多種體外功能性實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)比較了不同末端結(jié)構(gòu)PEG材料（包括MeO-、HO-、NH?-和COOH-PEG）與抗體的結(jié)合特性。下圖結(jié)果顯示，HO-PEG在所有測(cè)試中均表現(xiàn)出最低的免疫識(shí)別率，陽(yáng)性結(jié)合信號(hào)下降超過(guò)90%。尤其值得注意的是，研究還通過(guò)跨物種比較揭示：人類(lèi)預(yù)存抗體主要識(shí)別PEG末端結(jié)構(gòu)，而動(dòng)物模型中誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體則多靶向PEG重復(fù)單元——這一關(guān)鍵差異提示HO-PEG的優(yōu)勢(shì)在臨床環(huán)境中具備高度特異性與轉(zhuǎn)化潛力。
圖人預(yù)先存在的抗PEG抗體的末端選擇性
總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了與傳統(tǒng)的甲氧基PEG（MeO-PEG）相比，采用HO-PEG修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在抗體陽(yáng)性人血清中可大幅降低補(bǔ)體激活水平、減少過(guò)敏毒素生成，并顯著提升LNP的血漿穩(wěn)定性，同時(shí)降低非目標(biāo)性巨噬細(xì)胞攝取。這些改進(jìn)為提升LNP類(lèi)藥物的遞送效率與體內(nèi)性能、降低臨床免疫副作用提供了切實(shí)可行的新材料策略。
Moderna和復(fù)旦大學(xué)的這兩項(xiàng)研究均印證了含羥基末端的PEG脂質(zhì)作為關(guān)鍵輔料在提高制劑安全性、降低免疫反應(yīng)方面的重要價(jià)值。采用這類(lèi)先進(jìn)功能的脂質(zhì)材料，正在成為下一代核酸藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的重要方向。
賽諾邦格不僅提供了HO-PEG脂，還推出了其他新型PEG-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)：DSPE-PEG-MAL、GaINAC-PEG-C-DSG、OL-56（HO-PEG-Ste）、mPEG-C16-ceramide、mPEG-DHE-、Biotin-PEG-DMG、DMG-PEG-MAL、HO-PEG-VE、DMG-PEG-Mannose、DSPE-PEG-Galnac、mPEG-DPPE(14:0 PEG2000)、mPEG-DMPE(16:0 PEG2000 PE-2K)、mPEG-DOPE(18:1 PEG2000 PE-2K)。感興趣的老師朋友們歡迎通過(guò)文末方式聯(lián)系我司。
Reference:
1. Nonclinical Evaluation of ChAdOx1-S COVID-19 Vaccine (COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA), Submission No. PM-2020-06115-1-2
2. Sabnis S, Kumarasinghe ES, Salerno T, et al. A Novel Amino Lipid Series for mRNA Delivery: Improved Endosomal Escape and Sustained Pharmacology and Safety in Non-human Primates. Mol Ther. 2018;26(6):1509-1519. doi:10.1016/j.ymthe.2018.03.010.
3. WO2022246020A1，POLYNUCLEOTIDES ENCODING METHYLMALONYL-COA MUTASE FOR THE TREATMENT OF METHYLMALONIC ACIDEMIA
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